北京时间7月2日,CBA复赛第13日,浙江广厦125-110大胜辽宁男篮15分。

在两队当家控卫比拼中,孙铭徽出场40分钟,得到34分10助攻7篮板3抢断的准三双数据,将全队进攻梳理得井井有条。

需要说明的是,人类基因组并非对某一个人进行测序研究。人类的基因大体相似,无论你是男是女,黄皮肤还是蓝眼睛。但是,每个人都有自己的基因组“副本”,而且每个“副本”都略有不同。

仁心:“始终站在治病救人的一线”

面对很多荣誉,钟南山总说自己不过就是一个看病的大夫。然而,就是这个不平凡的大夫,无论是面对非典还是新冠肺炎,始终坚持实事求是,每一次面对公众发声,总能以医者的专业和担当传递信心和安全感。

“这么大年纪了,不累吗?”“治病救人,就不会觉得很累!”钟南山总是笑答,“父亲曾说过,人的一生在这个世界上能够留下点什么就不算白活。”这句话,他一直记得,也一直在践行。

“修不好就换掉”,从某种意义上说,移植是一些终末期疾病的终极治疗方案。伴随着社会老龄化、慢病增多、某些疾病年轻化等因素交织在一起,中国乃至全球对器官移植的需求越来越多。

上世纪90年代,欧美各国曾花大力气来推动猪器官移植项目,几个全球大药厂也投入巨资希望解决猪器官的人体排斥问题。但后来科学家们发现,猪的基因组里存在猪内源性逆转录病毒序列(Porcine endogenous retrovirus,PREV),出于对生物安全性的考虑,世界卫生组织最终明确要求,在找到解决办法之前,停止一切异种器官移植的临床试验。

“由于人类基因组太长了,目前任何测序技术都无法一次性读取所有的序列信息。因此,科学家只能把基因组打碎成一个个小片段进行测序,最后再组装起来。”南京医科大学生物信息学系主任汪强虎教授说,在外人看来,这些科学家所做的工作就像是在“拼图”。

近日,美国国立卫生研究院(NIH)人类基因组研究所(NHGRI)的研究人员宣布,终于获得了人类X染色体的完整、无间隙、端对端的序列信息。

猪,这种与人类相伴了一万余年的家畜,成为了科学界目前公认的适合的异种移植供体对象。

两天之后,1月20日,作为国家卫健委高级别专家组组长,钟南山告知公众新冠肺炎存在“人传人”现象。此后,他带领团队只争朝夕,一边进行临床救治,一边开展科研攻关。疫情防控期间,他和团队先后获得部级科研立项5项、省级科研16项、市级5项,牵头开展新冠肺炎应急临床试验项目41项,并在《新英格兰医学杂志》等国际知名学术期刊上发表SCI文章50余篇,牵头完成新冠肺炎相关疾病指南3项、相关论著2部。

2008年11月,世界卫生组织联合国际异种移植协会、中国卫生部在湖南省长沙市召开了全球异种移植临床研究规范研讨会,会议通过了《国际异种移植临床研究规范》,称为“长沙宣言”,标志着异种移植研究从实验室研究进入临床病人治疗阶段。

异种移植研究从实验室研究进入临床治疗阶段

因为男性只有一条X染色体,一旦出现问题,就无法正常产生凝血因子8和9。这也是为何血友病通常发生在男性身上的原因:女性带有两条X染色体,如果有一条染色体出现问题,而另一条正常,通常不会出现血友病的病症,但是会遗传给下一代。

郭艾伦全场出战接近47分钟,即使最后垃圾时间仍没有获得休息机会,他得到22分5助攻。

相比较王维,杨璐菡的方法则更加契合当前的研究热点。2020年9月21日,启函生物杨璐菡博士等在 Nature 子刊 Nature Biomedical Engineering 杂志上发表了题为《Extensive germline genome engineering in pigs 》的论文,介绍自己的团队利用CRISPR基因编辑技术成功开发出第一代可用于临床的异种器官移植雏形——“猪3.0”。据论文介绍,猪3.0具有13个独立的基因修饰,用以修改猪与人之间免疫和凝血方面的不兼容,并根除了猪内源性逆转录病毒。

与此同时,针对中国人的多个基因组计划也在实施之中,汪强虎介绍说:“目前人类参考基因组是以欧美人群为蓝本,但是欧美人群与中国人的基因还存在细微差别。例如中国工程院院士、南京医科大学沈洪兵教授课题组通过全基因组关联研究,找到与中国人肺癌有关的19个易感基因,作为中国人群肺癌多基因遗传风险评估指标,可实现前瞻性预防。”

每年器官移植数量仅约2万例

与20年前获得的人类基因组草图相比,这次科学家将X染色体完整测序,最大功臣就是纳米孔测序技术。

2003年初,非典袭来之际,情况十分危急。

84岁高龄的钟南山现为广州医科大学附属第一医院国家呼吸系统疾病临床医学研究中心主任。从医从教一甲子,钟南山以其专业精神、勇敢担当和仁心大爱,诠释了医者的初心和使命,诚如他在全国抗击新冠肺炎疫情表彰大会上发言时所讲,“‘健康所系,性命相托’,就是我们医务人员的初心;保障人民群众的身体健康和生命安全,是我们医者的使命。”

今年2月告破的28年前南京医科大学女学生遇害案件,就是依靠Y-STR家系排查技术,先通过Y染色体分析找到家族,再通过采集嫌疑人家族中11名男性口腔拭子并进行DAN比对,确认罪犯。

“纳米孔测序技术可以获得包含数十万个碱基对的‘超长读取’,这样的长度可以跨越整个重复区域,从而绕过了一些复杂的挑战。”汪强虎告诉记者,第一代基因测序技术一次只能读取几百个碱基对,近二十年来测序技术取得长足进步,让那些曾经被认为十分棘手的重复序列测序,变得相对容易。

异种器官移植的尝试:

专业:“科学只能实事求是”

面对这样一种前所未有的疾病,钟南山以其专业学养和丰富经验,否定了“典型衣原体是非典型肺炎病因”的观点,从而为及时制定救治方案提供了决策依据。

众所周知,人的细胞中有一个细胞核,细胞核的遗传物质在23对染色体上,其中有一对是性染色体。如果是女性,这对性染色体就是XX,但如果是男性,就是XY。而每个人的性染色体一半来自父亲一半来自母亲。

王维介绍说,自己的团队目前也在开展了基因编辑技术对猪进行基因修饰的工作,并已经形成适应于不同治疗领域的xeno-2和xeno-3。此外王维团队还已经完成了移植神经元细胞治疗帕金森病猴的实验研究,实验结果也显示了出较好的效果。

目前,在中国,公民逝世后自愿器官捐献成为器官移植使用的唯一渠道。据《中国器官移植发展报告(2015-2018)》,自2015年1月1日至2018年12月31日,中国公民逝世后器官捐献累计完成18294例。2020年6月11日,在第四次“中国器官捐献”主题活动上,前卫生部部长、中国器官移植发展基金会理事长黄洁夫说,目前每年因终末期器官衰竭而苦苦等待器官移植的患者约有30万人,每年器官移植数量仅约2万例,“缺口很大”。

对于考生考前遇到居民身份证遗失等特殊情况, 广州警方户政部门启动了应急服务机制,为考生居民身份证的办理提供立即受理、立即审核签发、立即上传制证信息、加班制证的优质服务,还安排专人全程联系, 结合考生的实际情况组织开展“暖心高考,送证上门” 服务, 最大限度便民利民。据统计,5 月至今,广州警方已为考生加急制发绿色通道证件1020 张。此外,对考生要求办理临时身份证的,提供免预约、即来即办、当场领取一站式服务,确保满足考生用证急需。

钟南山是一名医生,又不只是医生。每一次面临相关突发公共卫生事件之际,他既有院士的担当,又有战士的勇猛,总是毫无畏惧地冲锋在一线。

2008年,WHO希望推动异种移植临床研究,但是如何防止临床实验导致的跨种系感染的风险,需要尽快形成国际统一临床研究规范,以保证异种移植进入临床的生物安全性。

纳米孔技术是X染色体测序最大功臣

这一突破性发现公布在《自然》杂志上,这表明有可能生成一个人类染色体的精确碱基序列,产生人类基因组的完整序列。NHGRI主任、医学博士埃里克·格林说:“这项成就开启了基因组学研究的新纪元。”

1936年10月,一名男婴出生在南京一所位于钟山之南的医院,父母为其取名“钟南山”。受从事医学工作的父母的熏陶和影响,长大后,钟南山也走上了学医之路。

“这一成果无疑是个里程碑。”汪强虎表示,通过分析X染色体的基因信息,科学家或将很快攻克一些复杂疑难疾病。

“这是一种第三代测序技术。”据汪强虎介绍,1996年美国哈佛大学的丹尼尔·布兰顿、加州大学的大卫·迪默及其同事,在美国《国家科学院院刊》杂志上首次发表文章指出,可以用膜通道检测多核酸序列,成为纳米孔测序技术的起源。

敢于下这个判断,是因为钟南山“查看过每一个病人的口腔”。有朋友悄悄问他:“你就不怕判断失误吗?有一点点不妥,都会影响你中国工程院院士的声誉。”钟南山则平静地说:“科学只能实事求是,不能明哲保身,否则受害的将是患者。”

DNA(脱氧核糖核酸)片段储存着生命的种族、血型及孕育、生长、凋亡等过程的全部信息。生物体的生、长、衰、病、老、死等一切生命现象都与DNA有关。

人类基因组非常长,包含约30亿个碱基对。通过定位这些碱基对在DNA链上的准确位置,进而识别分析出各种基因及其功能,将使人类最终征服癌症、心脏病、阿尔茨海默症等多种顽疾。

今年1月18日傍晚,一张钟南山坐高铁赴武汉的照片感动无数网友:临时上车的他被安顿在餐车里,一脸倦容,眉头紧锁,闭目养神,身前是一摞刚刚翻看过的文件……钟南山及时提醒公众“没有特殊的情况,不要去武汉”,自己却紧急奔赴第一线。

如何去除PERV?两种方法:人工筛选与基因编辑

在这幅“拼图”中,有许多重复的序列。由于测序技术只能完成短片段读取,重复序列就会导致许多看起来几乎完全相同的短片段出现。“这就好比拼图中的蓝天、草原,其中的每一小块都是蓝色或绿色,但又没有线索告诉我们这些片段如何拼接在一起。”汪强虎说,这就带来了许多缺口。

比如X染色体上有著名的基因F8(凝血因子8)和F9(凝血因子9),凝血因子8和9缺乏会导致血友病。

抗击非典期间,钟南山和他的研究团队日夜攻关,终于在短时间内摸索出一套行之有效的救治办法,为降低病亡率、提高治愈率作出了突出贡献。

如今,钟南山仍坚持每周三上午“院士大查房”、每周四下午半天门诊。周围的工作人员介绍,钟南山在冬天会用手先把听诊器焐热,再给病人听诊,给病人看病时会扶着患者慢慢躺下,等检查完之后,再慢慢扶起来。无论病人多大年纪、何种病情,钟南山都一视同仁。他常说:“从医几十年,我最大的幸福,是始终站在治病救人的一线。”

王维告诉记者,“猪的器官大小与人类相近,也与人器官的生理功能相似。以猪胰岛素为例,猪胰岛素与人胰岛素相差仅一个氨基酸,可以在人体发挥应有的功能。而且猪与人类共同生存了这么多年,没有发现不可避免的严重的人兽共患病,全球科学家数十年的研究结果证明经过猪作为移植供体是可行的。”

耗资30亿美元、于1990年启动的人类基因组计划,经过十年努力,在2000年绘制出首个人类基因组工作草图。这是有史以来最准确、最完整的脊椎动物基因组序列。

1665年,英国大夫Richard Lower完成了首例动物输血手术,即采集一只狗的血后输入另一只狗的体内。1667年,Richard Lower又将绵羊的血液输给一位名叫Arthur Coga的男性患者,Arthur Coga当场死亡。此后一段时间,为人输送动物血液成为一种治疗疾病的方式,但由于免疫排斥反应的存在,患者死亡的案例屡见不鲜。

但是,你想过吗,有一群不同国别的科学家也在挑战一幅巨大的拼图,而这幅“拼图”可能包含的碎片高达数十亿片。这幅巨大的“拼图”实际上就是全球许多机构和科学家多年来一直在努力完成的作品,也就是人类基因组图谱。

女性会继承两条X染色体,一条来自母亲,一条来自父亲。但是,这两条X染色体并不相同,它们的DNA序列包含许多差异。

经过在全国提取11个猪种的10000多份样本进行筛查和综合评估,确定了一个无内源性逆转录病毒C序列的猪种,王维又将选定的猪种进行近交培育,最终培育了一个遗传表现稳定的PERV-C完全缺失猪种,被起名为“异种一号”(xeno-1)。而后,这批猪还按照《长沙宣言》提出的“无指定病原体猪(DesignatedPathogen Free,DPF)”标准在位于长沙的世界第二家医用级供体猪培育基地进行进一步培育,并经国家级鉴定合格。

首先攻下的为何是特殊的X染色体

基因组参考联盟(GRC)负责对参考基因组进行不定期更新。但目前参考基因组仍然不完整,其中的DNA序列存在许多缺口等待着填补。

给人类基因组测序就像在拼图

除了前面提到的黑猩猩,大夫们还尝试移植过狒狒的器官,然后最终患者都不可避免的走向了死亡。直到后来人们才意识到,人与动物之间的异种移植存在一道天然屏障,免疫系统会对外来的组织或细胞产生排异反应。

成都商报-红星新闻记者 严雨程

此次研究使用的是一种特殊的纳米孔测序仪,它通过检测单个DNA分子通过膜上的小孔(纳米孔)时电流的变化,对DNA进行测序。

王维告诉记者,猪内源性逆转录病毒有ABC三种类型,单纯的A或B或C的存在都没有问题,但是假如AC重组或BC重组后,再和单细胞进行培养的时候发现这些病毒会与产生基因交换,“这是移植专家关注的问题异种,经过大量相关实验研究与临床研究,最终国际异移植专家达成了共识,如果供体猪种的体内没有‘病毒C’那就是安全的,就可以作为异种移植供体猪培育。”

因此,在基因组研究中,通常会采用“参考基因组”的概念。参考基因组是一个由科学家组装的核酸序列数据库,作为物种的一个基因组参考模版。

9年时间倏忽而过,作者所期望的未来似乎正在向我们走来。

“Y染色体为男性特有,只能来自于父亲的遗传,有点类似古人说的‘一脉相承’。”汪强虎告诉记者,就是爷爷传给父亲,父亲传给儿子。因此,一个家族里只要对一位男性的Y染色体进行了检测,也就基本知道这个家族里其他男性的Y染色体什么样。

医者仁心,往往就从这样一些细节中流露。

钟南山不仅为国内的疫情防控立下汗马功劳,也为全球共同抗击疫情积极贡献力量。他先后参与了32场国际远程连线,与来自美国、法国、德国、意大利、印度、西班牙、新加坡、日本、韩国等13个国家的医学专家及158个驻华使团代表深入交流探讨,分享中国经验,开展国际合作。

从17年前那一句“把最危重的病人转到我这来”,到17年后“抗击疫情,医生就是战士,我们不冲上去谁冲上去?”钟南山肩上始终扛着医者的担当。

从“以疾病治疗为中心”到“以促进人的健康为中心”,钟南山近年来一直致力于推动早诊早治,构筑疾病的“防火墙”。他提出既要“顶天”也要“立地”——“顶天”就是要抓住国际前沿理念、攻关国家急需的项目,“立地”就是要能解决老百姓的需求,研发出有效、安全、价廉、方便的器械和药物。

几十年前,猪的组织就已经在帮助人类进行治疗和恢复。例如猪的心脏瓣膜可以用来进行心脏瓣膜置换手术,猪的小肠粘膜组织则能用来进行膀胱和直肠的修复。

“这并非说Y染色体就不重要。”汪强虎说,Y染色体有27个特别的编码基因,是X染色体没有的,从这点看,男孩要比女孩多27个来自爸爸的编码基因。

担当:“我们不冲上去谁冲上去”

但是,承载人类遗传密码的“密卷”并未被百分之百地破译,仍然存在大量未知的缺口。这些缺口为什么迟迟不能补上?这次帮助科学家获得X染色体完整序列的是什么基因测序技术?剩余的基因序列空白,能够顺利补上吗?

再往后,大夫们还尝试过羊胰腺碎片移植、黑猩猩睾丸和卵巢移植等手术,均没有达到长期良好效果。随着对异种移植研究的加深,医生们开始锚定某些固定物种作为供体对象,与人类亲缘相近的灵长类自然当仁不让。

在这项研究中,研究人员没有对人类正常细胞的X染色体进行测序。而是选用了一种特殊的雌性细胞——具有两条来源相同的X染色体。与仅具有X染色体单拷贝的雄性细胞相比,这种细胞可提供更多的DNA进行测序。它还可以避免分析典型雌性细胞的两个X染色体时遇到的序列差异。

汪强虎认为,新的人类基因组序列填补了目前人类参考基因组中的许多缺口,为基因组研究开辟了新的领域。但潜在的挑战依然存在,比如,1号染色体和9号染色体的重复DNA片段比X染色体上的要长得多。科学家接下来计划继续努力弥合更多未知的缺口区域。

面对如何去除猪内源性逆转录病毒(PERV)这个难题,王维用的是筛选法。从2000年开始,王维用了许多年的时间走遍中国,上至青藏高原,下至海南岛,试图寻找一种体内没有病毒C的土猪。

日前,钟南山入选世卫组织新冠肺炎疫情应对评估专家组,将以专业精神和经验为专家组的工作提供帮助并作出积极贡献。在治病救人的第一线,钟南山始终奔跑并幸福着。

2011年,《柳叶刀》杂志发表了一篇名为《Clinical xenotransplantation: the next medical revolution?(异种移植:下一场医学革命?)》的综述文。文章对异种器官移植的未来进行了展望,作者提到,除了器官外,还可以移植胰岛治疗糖尿病,移植神经元细胞治疗神经退行性疾病(如帕金森病),移植肝细胞治疗肝功能衰竭,移植角膜和神经视网膜细胞治疗各种形式的失明,甚至还可以移植红细胞进行输血。如果储存方法成功,猪角膜、胰岛和细胞可以成功地从发达国家转运到发展中国家。

上世纪70年代末,钟南山赴英国留学。他刻苦学习,在较短时间内取得多项重要科研成果,赢得了国外同行的尊重。学业结束时,面对学校和导师的盛情挽留,钟南山一一谢绝:“是祖国送我来的,祖国需要我,我的事业在中国。”

将动物的器官移植到人身上,人类在许多年前就进行过“疯狂”的探索。

以猪为例,猪内源性逆转录病毒序列在猪身体里不会表达出毒性,但当猪的细胞和人的细胞接触时,这种病毒序列可能会从猪的基因组转移或交换到人的基因组中。

“科学家选择X染色体进行补缺测序是有原因的。”汪强虎说,X染色体在23对染色体中长度中等,但是又包含许多遗传信息,一旦能将X染色体完整测序,也将为今后其他染色体的完整测序提供参考。

面对新冠肺炎疫情,钟南山知道公众需要专业的指引。他不仅发挥自己在病理学、流行病学等领域的渊博学识,就连如何洗手、戴口罩等细节也要亲自示范、普及;当他看到疫情防控难度增加时,苦口婆心地劝诫人们一定要尊重医学、尊重知识、加强自我隔离。

如果你家里有小朋友,或者你就是一个拼图爱好者,挑战更多片数、更大画幅的拼图一定是你追逐的目标。

据《科学杂志》2020年第3期《病毒如何与人类共进化——内源性逆转录病毒的秘密》,作者中国科学院上海巴斯德研究所研究员崔杰指出,内源性逆转录病毒序列几乎嵌在于所有动物的基因组中,它被认为是古老病毒感染宿主祖先的生殖细胞、并侵入宿主基因组后产生的遗留元件,之后与宿主一起经历大时间尺度的共同进化。